近日，首都医科大学附属北京友谊医院普外分中心张忠涛教授、杨盈赤教授研究团队，在国际顶级医学期刊《Nature Medicine》杂志发表了题为“Neoadjuvant Chemoradiation with or without PD-1 Blockade for Locally Advanced Rectal Cancer: a Multi-center, Open-label, Randomized, Phase 2 trial”的原创性研究论文。该多中心随机对照临床试验阐明新辅助放化疗联合免疫检查点PD-1抑制剂可显著提高局部进展期直肠癌（LARC）患者的病理完全缓解率（pCR），且未发现显著的安全性问题，打破了结直肠癌患者单纯免疫治疗响应率低的重要难题，为更多的直肠癌患者提供了疗效更好更安全的治疗方案。附属北京友谊医院杨盈赤教授、博士研究生庞凯、高加勒、北京协和医院林国乐教授 和北京大学肿瘤医院刘新志教授为共同第一作者，附属北京友谊医院张忠涛教授（末位通讯）、姚宏伟教授、北京协和医院肖毅教授和北京大学肿瘤医院武爱文教授为共同通讯作者。
结直肠癌是全球第三大发病率和第二大死亡人数的肿瘤疾病。在中国，大约三分之二的新诊断的直肠癌病例是局部进展期直肠癌（LARC）。目前临床指南建议在根治性手术前进行新辅助治疗，但仍有90%左右进行新辅助放化疗的患者未能达到完全缓解。近年来，多项肿瘤治疗研究证明免疫检查点PD-1抑制剂治疗能够诱导肿瘤消退，然而LARC患者对PD-1治疗的响应率小于10%。开发新型高响应率的PD-1治疗方案将极大造福广大结直肠癌患者。
附属北京友谊医院普外中心张忠涛教授、杨盈赤教授团队联合8个结直肠癌治疗中心设计了“阐明局部进展期直肠癌新辅助放化疗联合或不联合PD-1阻断的安全性及有效性”的一项II期、多中心、开放标签、随机对照临床研究。本研究共纳入186例LARC患者，随机分为接受放化疗联合同期PD-1阻断（实验组A）或序贯PD-1阻断（实验组B）或单纯放化疗（对照组）作为新辅助治疗，随后进行根治性手术（图1）。具体治疗方案包括放疗总剂量45~50.4Gy，同时口服卡培他滨片，实验组A、B两组均加用PD-1阻断剂（替雷利珠单抗200mg ivgtt）。值得注意的是，实验组A在放疗开始后一周给予第一剂替雷利珠单抗，实验组B在放疗结束后两周给予第一剂替雷利珠单抗。实验组A、B于放疗结束后8-12周行手术治疗，对照组于放疗结束后6-12周行手术治疗。手术标本由病理学家处理、检查并根据AJCC 4-tier系统对新辅助治疗的肿瘤消退进行分级。
图1 “阐明局部进展期直肠癌新辅助放化疗联合或不联合PD-1阻断的安全性及有效性”临床研究流程图
本研究证实了在新辅助长疗程放化疗后序贯添加PD-1阻滞剂可以显著提高局部进展期直肠癌患者的pCR率（图2）。此外，在客观缓解、R0切除、保留括约肌、直肠病变的pCR率、ypT0N0/ypTisN0R0五项指标上，实验组A和实验组B均优于对照组。在主要病理反应方面，实验组A优于对照组，而实验组B则和对照组无差异。同时，对安全性相关终点的分析表明，在新辅助治疗相关不良事件、手术并发症和疾病进展方面，实验组和对照组之间的发生率差异均不具有统计学意义，表明两个新型治疗方案具有良好的安全性。
图2 新辅助放化疗联合PD-1抑制剂可以显著提高局部进展期直肠癌（LARC）患者的病理完全缓解率（pCR）
这是全球首个阐明放化疗加免疫检查点PD-1抑制剂治疗直肠癌的有效性和安全性的多中心随机对照临床试验。该研究结果将进一步推动新辅助放化疗联合免疫治疗方案的实施，将为直肠癌患者尤其是中低位直肠癌（肿瘤距肛缘≤10cm）患者选择最合适的治疗方案，减少治疗的总费用，提升医疗资源的利用率，指导临床医生为局部晚期直肠癌患者提供个体化的“精准医学”治疗。
本研究受国家关键技术研发计划（2015BAI13B09）、北京市博士后研究基金（2023-ZZ-038）、北京市李焕英医学基金等项目支持。
撰稿：张忠涛
排版：王婉婷
审核：张澍田
