氢气
用于治疗阿尔茨海默病
的
基于氢键有机框架的近红外二区激活
路线
摘要
氧化应激是在阿尔茨海默病（
AD）进展过程中导致神经元死亡和认知障碍的关键病理因素。分子氢（H₂）作为一种特殊的抗氧化剂，能够减轻氧化应激以及相关的炎症症状。然而，在体内持续且高效地积累氢气相当困难，因此需要频繁给药以确保达到预期的治疗效果。在此，我们合理设计了氢键有机框架（HOFs）复合材料，以实现可持续的近红外二区（NIR-II）光催化产氢反应，从而缓解AD模型小鼠的神经炎症。该HOFs复合材料主要由三个部分组成：作为光催化剂的构筑单元卟啉、作为荧光发射体的DSM（近红外二区吸收的吡啶半菁染料）以及作为助催化剂的铂纳米颗粒。在近红外二区激光照射下，DSM充当能量转换器，激活卟啉原位产生还原性氢气。特别地，卟啉会选择性地与Aβ斑块中积累的铜离子结合，从而促进氢气的产生。KLVFFAED（KD8）被共价接枝到HOFs上，以提高其在体内的血脑屏障通透性。这种设计的体系在缓解AD模型小鼠的炎症和恢复认知障碍方面展现出了令人满意的治疗效果，从而为探索HOFs用于可持续氢疗提供了一种新途径。
1. 引言
由于活性氧（
ROS）的产生与抗氧化防御之间的严重失衡，神经炎症通过引发神经元凋亡和进行性认知衰退，在阿尔茨海默病（AD）的发病机制和进展中起着重要作用[1, 2]。通过使氧化应激级联反应正常化来重构异常的神经炎症微环境，已被提出作为一种具有缓解AD症状潜力的新视角[3-5]。多项研究表明，抗氧化纳米材料、有机分子或酶抑制剂可以带来有益的治疗效果[6-11]。然而，像过氧化氢（H₂O₂）这样的ROS的生理功能，总是被强大的广谱抗氧化疗法所忽视，从而破坏了重要的细胞功能[12-14]。在所有的ROS中，羟基自由基（•OH）起着至关重要的作用，因为它是最具反应活性的ROS种类之一，也是氧化损伤的主要来源。此外，•OH无法被抗氧化防御酶解毒[15]。因此，迫切需要一种能够有效清除细胞毒性•OH且无副作用的抗氧化剂。
分子氢（
H₂）是一种特殊的自由基清除剂。与传统的药物抗氧化剂不同，还原性氢气在体内是一种生物惰性且无功能的分子[16]。还原性氢气还可以在患病细胞中选择性地将•OH还原为H₂O，同时保留其他重要ROS的正常生理功能，以进行正常的信号调节[17, 18]。此外，由于其分子小、溶解度低且在生理条件下呈非极性，从而具有较高的无方向性生物扩散性，还原性氢气能够自由地穿过屏障进入细胞成分[19]。将还原性氢气的概念应用于生物医学领域，以减轻包括AD在内的预防和治疗应用中的氧化应激，具有巨大的前景[20-23]。然而，由于氢气在体液中的溶解度较差（1.6 ppm），包括吸入、口服或注射在内的传统给药途径很难实现氢气在病变区域的长时间充足积累，这严重阻碍了进一步的临床治疗效果[24, 25]。因此，需要频繁给药以确保达到预期的治疗效果。尽管负载能力有限，但已经开发出了几种载氢纳米材料，如氢化钯（PdH）纳米颗粒和负载氨硼烷的纳米颗粒，以确保持续的氢气供应[26, 27]。最近，研究人员提出了一种原位光催化产氢策略，以在紫外-可见光或近红外光（980 nm）照射下对抗炎症[28-30]。然而，生物组织需要具有更深组织穿透能力的激发光，以提高产氢效率，尤其是对于头皮和头骨致密的脑组织而言。因此，开发近红外二区光催化产氢将显著提高产氢效率并减少光剂量，而这一点目前仍有待探索。
氢键有机框架
（
HOFs）是一类由有机构筑单元通过分子间氢键相互作用组装而成的多孔晶体材料[31, 32]。HOFs具有高孔隙率、可溶剂加工性、易于回收和热稳定性等独特特性，使其在催化、发光、吸附和分离等领域有着广泛的应用[33, 34]。HOFs中弱得多且动态的氢键相互作用也为HOFs提供了更大的灵活性[35]。此外，由于具有无金属的特性，HOF材料表现出令人印象深刻的生物相容性和低毒性，因此成为生物医学应用中极具吸引力的候选材料[36]。在过去几年中，HOFs材料已被用于蛋白质/细胞封装[37-40]、生物传感[41, 42]、生物催化[43-45]、恶性肿瘤消融[46-48]和抗菌治疗[49-51]。更重要的是，HOFs中固有的明确的氢键晶体网络确保它们可作为固态质子导体的通用平台[52, 53]，因此我们认为HOFs中的周期性二维或三维晶体网络可能会促进光活性电荷向催化剂表面的传输，这有利于光催化产氢反应（HER）活性。
在此，我们设计并合成了基于
HOFs的复合材料，用于原位可持续的近红外二区光催化产氢，以减轻转基因AD模型小鼠的颅内氧化应激（图1）。该HOFs复合材料主要由三个部分组成：作为光催化剂的构筑单元卟啉、具有较大双光子吸收截面的近红外二区吸收染料（4-[对-(二甲氨基)苯乙烯基]-1-甲基吡啶鎓，DSM）作为荧光发射体，以及作为助催化剂的铂纳米颗粒。在近红外二区光照射下，DSM将近红外二区光转换为红光，以激活吸收可见光的卟啉产生电子-空穴对，其中空穴进一步被抗坏血酸（AA）中和。光电子将H⁺还原为还原性氢气。特别地，卟啉会选择性地与Aβ斑块中积累的铜离子结合，并增强其产氢能力。此外，KLVFFAED（KD8）被共价修饰在HOFs上，以提高血脑屏障（BBB）的通透性。由此产生的还原性氢气有利于恢复线粒体功能、使小胶质细胞正常化，并通过选择性清除AD患病大脑中的•OH来保护神经元。我们进一步在转基因AD模型小鼠中利用近红外二区光催化产氢反应，并产生了令人满意的治疗效果。
图
1a) 氢键有机框架复合材料（DSM@Pt/nHOFs@KD8）的合成路线示意图；
b) DSM@Pt/nHOFs@KD8的光催化产氢反应机理示意图；
c) 通过基于HOFs的近红外二区光催化氢疗缓解AD症状的策略示意图。
2. 结果与讨论
2.1 合成与表征
选择
1,4-苯二甲酰胺（2·2Cl）和间四（羧基苯基）卟啉（TCPP）作为有机构筑单元，通过水溶液中电荷辅助的铵-羧酸盐氢键构建HOFs[54]。在搅拌下将TCPP加入到2·2Cl溶液中，迅速形成了深紫色的固体沉淀（称为HOF89）。通过扫描电子显微镜（SEM）对沉淀进行仔细检查，发现其为细长的针状晶体，长度约为10 μm，宽度约为0.5 μm（支持信息图S1）。然后我们采用液相扩散法制备了单晶HOF。通过单晶X射线衍射测量了其精确的晶体结构。每个TCPP分子分别通过O─H···O氢键和O─H···N氢键与两个相邻的TCPP分子和三个相邻的2·2Cl分子相互作用，扩展形成一个具有约22.797×13.214 Å空腔的二维层（图2a）。特别地，在这种情况下观察到了一种“双”氢键，这与已报道的热力学产物类似（支持信息图S2）[55]。相邻的二维层通过不连续的π-π堆积相互作用堆叠在一起，层间距分别为7.628 Å和3.698 Å，并在沿a轴方向留下了一个具有约12.779×11.795 Å不规则通道的多孔框架（图2b；支持信息图S3）。通过PLATON分析计算，HOF89的每个晶胞中溶剂可及的空隙空间为1021.55 Å（支持信息图S4）。然而，N₂吸附等温线实验表明，活化后的HOF89对N₂无孔，这可能是由于在活化过程中失去了对结构重要的水分子。或者，HOF89对CO₂的吸收证实了HOF89存在可及的孔（支持信息图S5）。支持信息图S6通过粉末X射线衍射（PXRD）的Le Bail精修进一步验证了HOF的相纯度。
图
2单晶HOF89和纳米尺寸的DSM@Pt/nHOF@KD8的合成与表征。
a) 沿晶体学a轴的视图：二维层中的空腔尺寸为22.797×13.214 Å；
b) 通过堆叠层形成的开放通道，孔径为12.779×11.795 Å；
c) 块状HOFs、nHOF、DSM@nHOF、DSM@Pt/nHOF、DSM@Pt/nHOF@KD8的扫描电子显微镜图像；
d) nHOF、DSM@nHOF、DSM@Pt/nHOF、DSM@Pt/nHOF@KD8的粉末X射线衍射图谱；
e) DSM@Pt/nHOF@KD8对铜的去除能力；
f) 以亚甲基蓝（MB）作为氢气探针时，DSM@Pt/nHOF@KD8的持续氢气释放曲线；
g) 在1064 nm激光照射下，DSM@Pt/nHOF@KD8的光催化开关循环；
h) HOF89的紫外/可见漫反射光谱（DRS）图谱；
i) 通过Tauc图确定的HOF89的光学带隙；
j) 铜金属化的HOF89的紫外/可见DRS图谱；
k) 通过Tauc图确定的铜金属化的HOF89的光学带隙。
为了应用于生物体系，通过添加两亲性聚乙烯吡咯烷酮（
PVP）作为粒径控制剂来制备纳米尺寸的HOFs（缩写为nHOF）[56]。通过调节PVP的浓度，可以得到粒径控制在150-200 nm的nHOF（图2c；支持信息图S1）。通过一锅封装法进一步构建了封装有DSM的nHOF（缩写为DSM@nHOF）。由于TCPP（红色区域）的吸收与DSM（≈650 nm）的发射之间存在重叠，观察到DSM@nHOF的发射完全被抑制，这表明能量从内部的DSM高效地转移到了外部框架（支持信息图S7a）。作为对比，封装在非荧光HOFs（不含吸收红色光的TCPP，缩写为DSM@ctHOF）中的DSM的荧光发射光谱在1040 nm脉冲激光照射下，在650 nm处表现出很强的发射（支持信息图S7b），这表明规整的HOFs晶体可以作为天然的法布里-珀罗共振腔，以提高荧光量子效率[57]。共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）成像也显示，在1040 nm脉冲激光照射下有明亮的红色发射（支持信息图S8）。从支持信息图S8可以看出，较高的DSM投料比（46%）会导致nHOF的结构破坏。高效液相色谱法证实，DSM@nHOF中DSM的封装量优化为18.90 wt.%（支持信息图S9）。通过还原氯化铂离子，在nHOF的间隙中原位形成了高度分散的铂纳米颗粒（DSM@Pt/nHOF）。nHOF间隙中高度分散的铂纳米颗粒可以提高电子-空穴分离能力，在HOFs和铂纳米颗粒的界面处形成肖特基势垒，然后光生电子可以从nHOF的最低未占据分子轨道（LUMO）转移到铂纳米颗粒上，这可以增强电子-空穴分离，从而提高光催化性能[56, 63, 64]。透射电子显微镜（TEM）图像显示，尺寸为2-5 nm的铂纳米颗粒均匀分散，且nHOF的结构保持良好（支持信息图S10）。通过电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）计算得出，铂纳米颗粒的负载量约为2.3 wt.%。然后，将8个氨基酸肽（KLVFFAED，KD8），即血脑屏障中晚期糖基化终末产物的靶向受体，共价接枝到DSM@Pt/nHOF上，得到最终产物（DSM@Pt/nHOF@KD8）。BCA测定表明，DSM@Pt/nHOF@KD8上KD8的浓度为2.29 μmol mL⁻1。然而，在没有偶联试剂的情况下，简单地将肽与HOFs混合得到的产物中，HOFs表面的肽含量可忽略不计（0.34 μmol mL⁻1），这证实了共价修饰的成功。粉末X射线衍射图谱和扫描电子显微镜图像表明，DSM的封装、铂纳米颗粒的形成以及KD8的修饰过程对HOFs的结晶度和形态没有明显影响（图2c, d）。同时，扫描电子显微镜图像显示，DSM@Pt/nHOF@KD8在浸入磷酸盐缓冲液（PBS，pH 7.5）中1个月后，形态完整（支持信息图S11）。
在光催化实验之前，首先通过电感耦合等离子体质谱法（
ICP-MS）证实了DSM@Pt/nHOF@KD8中铜离子与TCPP的结合能力（图2e）[58, 59]。当加入阿尔茨海默病（AD）病理浓度的铜离子（0.4 mM）时，铜的螯合量随着DSM@Pt/nHOF@KD8浓度的增加而增加。并且DSM@Pt/nHOF@KD8在螯合铜离子前后结构未受干扰（支持信息图S12）。HOFs与铜离子结合后，其形态也保持完整（支持信息图S13）。接下来，以抗坏血酸（AA）作为牺牲电子供体，铂纳米颗粒（PtNPs）作为助催化剂，亚甲基蓝（MB）作为氧化探针，研究了DSM@Pt/nHOF@KD8的光催化产氢反应（HER）活性[60]。该HOFs复合材料在近红外二区（NIR-II）脉冲激光照射下产生了氢气（图2f；支持信息图S14-S16）。我们还制备了DSM@nHOF和DSM@Pt/nHOF，并对它们的光催化HER活性进行了表征（支持信息图S15）。结果表明，DSM@nHOF的光催化HER活性比DSM@Pt/nHOF弱得多（DSM@nHOF为5.08 μmol g⁻1，DSM@Pt/nHOF为94.84 μmol g⁻1）。并且铜金属化的卟啉显示出更高的光催化HER活性，这表明铜与卟啉的结合在光催化反应中起着关键作用。此外，铜金属化的卟啉在浸入磷酸盐缓冲液（PBS，pH 7.5）中1个月后，仍然表现出较高的光催化HER活性，这证明了它在生理条件下具有长期稳定的光催化HER活性（图2f）。为了解释铜增强HER活性的现象，我们检测了HOF89和铜金属化的HOF89的紫外/可见漫反射光谱（DRS）和紫外/可见吸收光谱。紫外-可见吸收光谱的变化表明，卟啉的四个典型Q带在铜金属化后，由于大环对称性增加而变成了两个带，从而导致在660 nm处的吸光度降低（支持信息图S16）。螯合的铜可以有效地捕获光电子，从而阻碍电子-空穴复合，提高电子转移效率，最终提高HOF89的光催化活性[61, 62]。此外，紫外/可见DRS显示，铜金属化的HOF89具有强烈的光吸收，延伸至约900 nm，导致直接光学带隙从2.98 eV降低到2.9 eV，这表明金属卟啉（铜）光催化剂可以调节能带结构，缩小带隙并增强光催化活性（图2h-k）。此外，HOFs中固有的亲水性空腔可以很容易地将水保留在其框架结构内，从而有助于实现高量子效率。DSM@Pt/nHOF@KD8在间歇激光照射下没有表现出明显的催化活性损失，表明其具有优异的催化耐久性（图2g）。此外，光催化HER没有影响DSM@Pt/nHOF@KD8的结晶度（支持信息图S17）。
2.2 基于HOF的氢气释放的体外神经保护作用
接下来，使用羟基自由基活性检测试剂盒，研究了
DSM@Pt/nHOF@KD8（在下述图的描述中简称为HOF）在螯合铜离子前后选择性还原细胞内羟基自由基（•OH）的能力。实际上，DSM@Pt/nHOF@KD8在螯合铜离子后，在1040 nm激光照射下，对•OH的清除表现出显著效果，验证了氢气可以选择性地还原细胞内的•OH（图3a）。我们还通过ICP-MS测量了3×Tg-AD小鼠大脑中的铜离子浓度，结果表明在体内AD小鼠模型中，铜离子确实在Aβ斑块中积累，浓度为7.61 ppm。使用MB探针在PC12细胞中进一步验证了氢气的生物还原性（支持信息图S18, S19）。此外，MTT法检测显示，当DSM@Pt/nHOF@KD8的浓度高达100 μg mL⁻1时，细胞活力仍保持在90%以上，这表明HOFs复合材料具有显著的生物相容性（支持信息图S20）。由于DSM@Pt/nHOF@KD8可以结合具有细胞毒性的铜离子，然后促进氢气的产生，我们研究了在加入Aβ-Cu复合物后，它们提高细胞活力的能力（图3b）。用Aβ-Cu复合物处理的PC12细胞的活力显著降低。相比之下，加入DSM@Pt/nHOF@KD8并在1040 nm激光照射后，Aβ-Cu复合物引起的细胞毒性明显降低。作为对比，未用激光照射的DSM@Pt/nHOF@KD8对细胞活力有轻微的改善作用，这主要归因于对细胞毒性铜离子的螯合作用。我们还使用合成的Cu-nHOF作为光催化剂，研究了还原性氢气在不具备结合铜离子能力的情况下对细胞活力的影响。由于还原性氢气的抗氧化作用，细胞活力也略有增加。更好的细胞保护效果可归因于还原性氢气和铜离子螯合的协同作用。乳酸脱氢酶（LDH）泄漏检测的结果与上述观察结果一致（图3c）。
图
3基于近红外二区光催化氢气释放的HOFs复合材料的体外神经保护作用。
a) DSM@Pt/nHOF@KD8在螯合铜离子并经1040 nm激光照射后的•OH清除效率；
b) 通过MTT法测定的还原性氢气对Aβ-Cu复合物诱导的细胞毒性的抑制作用；
c) 通过LDH法测定的还原性氢气对Aβ-Cu复合物诱导的细胞毒性的抑制作用；
d) 不同组PC12细胞的线粒体活性氧（ROS）水平；
e, f) 不同处理下用JC-1染色的PC12细胞的线粒体膜电位，通过共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）成像（e）和流式细胞术（f）检测；
g) 不同组BV2细胞的ROS水平；
h) 通过直接免疫荧光染色的CD11b阳性BV2细胞成像；
i) 在transwell小室中共培养的神经元样PC-12细胞（基底侧，BS）和小胶质细胞BV-2细胞（顶侧，AS）的示意图；
j) 通过CCK-8法测定的PC12细胞活力；
对不同组中用
Aβ-Cu复合物处理后的BV2细胞的k) IL-1β分泌和l) TNF-α分泌的定量分析；
m) transwell系统的示意图以及DSM@Pt/nHOF@KD8（HOF@KD8）和DSM@Pt/nHOF（HOF）的体外血脑屏障通透性（P < 0.05，P < 0.01，P < 0.001）。
线粒体作为维持细胞能量稳态的关键细胞器，其产生的活性氧（
ROS）副产物往往会导致线粒体功能障碍。随后，我们研究了DSM@Pt/nHOF@KD8是否能够减少Aβ诱导的PC12细胞中线粒体ROS的积累。我们使用可透过细胞的MitoSOX（一种用于识别线粒体特异性ROS的指示剂）和JC-1（一种线粒体膜电位（MMP）指示剂）来评估AD病理条件下的线粒体状态。结果表明，在1040 nm激光照射后，DSM@Pt/nHOF@KD8能够有效地缓解线粒体氧化应激（图3d），因此与对照组（分别用Aβ-Cu复合物、Aβ-Cu复合物+HOFs、Aβ-Cu复合物+Cu-HOFs+光处理）相比，它能够使由ROS诱导的线粒体膜电位下降恢复正常（图3e,f）。小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫活性细胞，同样会遭受严重的氧化应激，并持续分泌各种促炎介质，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素1β（IL-1β）。于是，我们试图探究还原性氢气是否也能降低小胶质细胞的ROS水平、CD11b的表达以及促炎细胞因子的分泌，从而发挥重要的神经保护作用。在光催化产氢反应（HER）处理后，小胶质细胞中的ROS水平（图3g；支持信息图S21）和CD11b的表达（图3h）也有所降低。然后，我们将神经元样的PC12细胞和小胶质BV-2细胞分别培养在transwell小室的基底侧（BS）和顶侧（AS）（图3i，实验细节见方法部分）。由于BV2细胞分泌的细胞毒性促炎细胞因子减少，PC12细胞的活力从60%提高到了90%（图3j）。我们通过酶联免疫吸附测定（ELISA）法评估了小胶质细胞分泌的细胞毒性促炎细胞因子（TNF-α和IL-1β）的水平。如图3k,l所示，Aβ-Cu复合物能够刺激小胶质细胞分泌促炎细胞因子，而在使用DSM@Pt/nHOF@KD8处理并经近红外二区（NIR-II）光照射后，这种情况得到了改善。接下来，我们利用基于脑内皮细胞系的体外血脑屏障（BBB）模型来评估DSM@Pt/nHOF@KD8的血脑屏障通透性。如图3m所示，DSM@Pt/nHOF@KD8在顶侧的残留百分比明显比DSM@Pt/nHOF降低了两倍，这表明共价接枝在HOFs上的KD8能够提高HOFs材料穿越血脑屏障的效率。此外，我们通过体内研究评估了DSM@Pt/nHOF@KD8穿越血脑屏障的能力（支持信息图S22）。利用DSM的红色荧光发射，我们发现，在腹腔注射（12.5 mg k⁻1 g）24小时后，大量的DSM@Pt/nHOF@KD8能够在大脑中富集，并且在注射一个月后仍残留在大脑中，这表明DSM@Pt/nHOF@KD8能够穿越血脑屏障[53]。此外，DSM@Pt/nHOF@KD8主要在肝脏中代谢。大脑切片的共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）成像也证实了，基于DSM的单光子或双光子发光特性，DSM@Pt/nHOF@KD8具有穿越血脑屏障的能力（支持信息图S23）。
2.3 体内缓解AD症状的治疗效果
我们研究了
DSM@Pt/nHOF@KD8在3×Tg-AD小鼠模型中缓解炎症和减轻认知障碍的体内治疗效果。首先估计了DSM@Pt/nHOF@KD8在大脑中的保留时间。如支持信息图S22所示，确定DSM@Pt/nHOF@KD8在大脑中的保留时间约为1个月。因此，每两周向小鼠腹腔注射含有DSM@Pt/nHOF@KD8的生理盐水（12.5 mg k⁻1 g），以维持足够的浓度，并且每两天用1040 nm激光照射，以诱导产生还原性氢气。在连续治疗6周后，我们通过莫里斯水迷宫（MWM）实验评估了认知障碍情况。如图4a–d所示，在训练过程中，所有实验组的逃避潜伏期（定义为找到隐藏平台所用的时间）都逐渐缩短。特别地，与野生型（WT）小鼠相比，3×Tg-AD小鼠需要更长的距离和时间才能找到隐藏平台，在小目标区域的穿越次数更少，在目标象限的游泳时间也更短，这揭示了AD典型的记忆/学习特征。相反，与单独使用DSM@Pt/nHOF@KD8或单独使用激光相比，DSM@Pt/nHOF@KD8联合1040 nm激光照射能够显著缩短逃避潜伏期，并表现出空间定向的游泳行为。总之，这些数据表明，我们基于光催化产氢反应的氢疗策略能够改善AD小鼠的认知障碍。在MWM实验结束后，对所有小鼠实施安乐死，并收集它们的大脑进行组织学分析。在病理刺激下，胶质细胞会引发反应性胶质细胞活化，表现为细胞体肥大和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达增加。免疫荧光GFAP阳性染色显示，在老年AD大脑的海马区存在典型的胶质增生。在用DSM@Pt/nHOF@KD8和1040 nm激光处理后，齿状回和CA1区域的GFAP阳性细胞减少，与单独使用DSM@Pt/nHOF@KD8或单独使用激光的组相比，效果改善更为明显（图4e），这表明基于光催化产氢反应的氢疗策略能够减少病变区域的反应性胶质增生。此外，我们还进行了尼氏染色（Nissl staining），以评估还原性氢气的神经保护作用（图4f）。在用DSM@Pt/nHOF@KD8和1040 nm激光处理后，皮质区域和海马区域的神经元细胞减少、神经元核萎缩以及神经元数量增加的情况都得到了明显改善，这表明还原性氢气具有出色的神经保护作用。苏木精-伊红（H&E）染色进一步证实了上述结果（支持信息图S24）。此外，我们通过检测脑组织中的丙二醛（MDA）水平来评估脂质过氧化情况。在用DSM@Pt/nHOF@KD8和1040 nm激光处理后，MDA水平从17 nmol mg⁻1显著降低到10 nmol mg⁻1，这证明了还原性氢气具有出色的抗氧化作用（图4h）。通过检测所有实验组海马区的ROS水平，也得出了相同的结论（图4g）。最后，经H&E染色后，心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏等主要器官在用DSM@Pt/nHOF@KD8和1040 nm激光处理后均未显示出明显损伤，这表明基于HOFs的材料具有出色的生物相容性（支持信息图S25）。
图
4基于HOFs的近红外二区光催化氢疗在体内缓解AD症状的治疗效果。
a–d) 通过莫里斯水迷宫（MWN）实验测量AD小鼠模型的认知功能：
a) 训练阶段找到平台的逃避潜伏期；
b) 训练阶段在逃避平台所在象限的停留时间百分比；
c) 测试阶段进入平台的次数；
d) 测试阶段的代表性游泳路径；
e) 海马区的GFAP免疫荧光染色；
f) 皮质和海马区神经元的尼氏染色；
g) 海马区的ROS水平；
h) 3×Tg-AD小鼠脑组织中的MDA水平（P < 0.05，P < 0.01，P < 0.001）。
3. 结论
综上所述，我们合理设计并构建了一个具有可持续近红外二区光催化产氢能力的
HOFs平台，并将其用于缓解阿尔茨海默病模型小鼠的神经炎症。在近红外二区激光照射下，封装的双光子染料DSM充当远程控制的转换器，将近红外二区激光（具有组织穿透性）转换为约650 nm的红色荧光，从而原位产生还原性氢气。特别地，卟啉会选择性地与Aβ斑块中积累的铜结合，并增强产氢能力。经过KD8修饰后，得到的DSM@Pt/nHOF@KD8能够穿越血脑屏障并在大脑中富集。在基于HOFs的光催化系统中，近红外二区激光的穿透深度比近红外一区激光更深，并且能够穿透头皮和致密的头骨，这可以降低激光功率，提高生物安全性和治疗效果，具有更强的实用性和临床转化潜力。然而，基于近红外二区的光疗策略仍处于动物实验阶段，缺乏相关的人体实验数据。尽管其生物安全性毋庸置疑，但各种类型的近红外二区光敏/光热/光电转换材料的光转换能力并不相同。因此，需要更深入的研究来探索HOFs光催化平台的光转换效率。此外，还需要系统地评估其对大脑的长期生物安全性。尽管仍有许多研究工作有待完成，但不可否认的是，所设计的HOFs平台在缓解阿尔茨海默病模型小鼠的炎症和改善认知障碍方面显示出了令人满意的治疗效果。
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